IKK可作为亨廷顿病的抑制剂和促进剂


激酶IKK磷酸化蛋白质突变亨廷顿舞蹈症促进其去除和神经元存活,但IKK可能是一个双刃剑,在疾病的后期增加神经毒性。加州大学尔湾分校的研究人员将于12月21日在线发表“细胞生物学杂志”(www.jcb.org)。

亨廷顿舞蹈病是蛋白质亨廷顿蛋白(Htt)中扩大的聚谷氨酰胺重复引起的,导致蛋白质聚集并损伤神经元。 Htt的N-末端结构域的泛素化和SUMO化影响蛋白质的稳定性和毒性,但是蛋白质的该区域中的其他翻译后修饰也可能是重要的。

Thompson et al。发现炎症激酶IKK磷酸化Htt,改变了SUMO化,泛素化和相邻赖氨酸残基乙酰化的复杂模式。最终的结果是通过蛋白酶体和溶酶体促进Htt的降解。通过敲低自噬蛋白LAMP-2A和Atg7阻断溶酶体介导的Htt降解。与野生型相比,具有扩大的聚谷氨酰胺延伸的突变体Htt被低效降解,但是模拟具有带负电荷的天冬氨酸残基的IKK磷酸化的版本对神经元切片培养物的毒性仍然较低。

但是,IKK磷酸化可能有一个黑暗的一面 - 它也将Htt靶向核,高级作者Joan Steffan说,一种特别有毒的片段可能会增加神经变性的积累。 IKK因此可能参与清除Htt和产生更危险的蛋白质。后者途径将在老年患者中占主导地位,因为蛋白酶体和溶酶体功能随着年龄下降。针对IKK的治疗可能需要增强或阻断激酶的功能,这取决于患者的年龄和疾病阶段。

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Thompson,L.M.,et al。 2009. J. Cell Biol。 DOI:10.1083 / jcb.200909067。